Клео Мэдисон начала свою карьеру в театральной труппе в Санта-Барбаре, Калифорния, в 1910 году. Она оставалась в труппе несколько лет, и коллектив гастролировал по ваudeville и театральным площадкам. Вернувшись в Калифорнию и устав от турне, она решила заняться кинобизнесом и получила работу в Universal Pictures. После участия во множестве короткометражек на один и два ролика, Universal предложила ей роль в сериале “The Trey o’ Hearts” (1914), который имел большой успех. Ей стали давать лучшие роли, и в итоге она работала с режиссером Отисом Тернером, а фильмы, которые они снимали вместе, были большими хитами. Она даже начала писать и снимать собственные фильмы, став одной из первых женщин, сделавших это, и создавала всё — от вестернов до боевиков и мелодрам. В конечном итоге она стала жертвой собственного успеха; её настолько сильно требовали, и она взяла на себя такой тяжелый график, что в 1922 году у неё случился нервный срыв, и она отсутствовала на экране более года. Она вернулась, видимо полностью восстановившись, в 1924 году и снялась в нескольких фильмах. Затем, по неизвестным причинам, она просто ушла из бизнеса. Она умерла в Бёрбанке, Калифорния, в 1964 году от сердечного приступа.
